Acute and short-term administration of a sulfonylurea (gliclazide) increases pulsatile insulin secretion in type 2 diabetes

W cukrzycy typu 2 występują zaburzenia rytmu wydzielania insuliny, który w warunkach prawidłowych ma charakter pulsacji o wysokiej częstotliwości. W leczeniu cukrzycy powszechnie stosuje się pochodne sulfonylomocznika, jednak dotychczas nie ustalono ostatecznie ich wpływu na sposób uwalniania hormonu. Celem przedstawionego badania było określenie efektu jednorazowej dawki i 5-tygodniowego podawania pochodnej sulfonylomocznika (gliklazydu) na dynamikę wydzielania insuliny u chorych na cukrzycę typu 2. Badanie było podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo, skrzyżowaną próbą prospektywną, do której włączono 10 chorych na cukrzycę typu 2 (wiek 53 &plusmn; 2 lata, BMI 27,5 &plusmn; 1,1 kg/m2, glikemia na czczo 9,8 &plusmn; 0,8 mmol/l, HbA1c 7,5 &plusmn; 0,3%). Otrzymywali oni 40&#8211;80 mg gliklazydu lub placebo 2 razy dziennie przez 5 tygodni, po 6-tygodniowym okresie przerwy w podawaniu leków. Pomiary insulinemii wykonywano w odstępach minutowych przez 75 minut: 1) w warunkach wyjściowych; 2) 3 godziny po podaniu pierwszej dawki leku (80 mg gliklazydu), przy utrzymaniu glikemii na poziomie wyjściowym; 3) po 5 tygodniach podawania leku i 4) po 5 tygodniach podawania leku, przy utrzymaniu glikemii jak w warunkach wyjściowych (wzrost 5-tygodniowy). W celu oceny ilościowej charakteru pulsacji i regularności wydzielania insuliny stężenia insuliny w przedziałach czasowych poddano analizie metodą spektralną, autokorelacji, dekonwolucji oraz entropii przybliżonej (ApEn, approximate entropy). Podane wartości p dotyczą porównania działania gliklazydu i placebo; wyniki przedstawiono jako średnie &plusmn; SE. Glikemia na czczo obniżyła się po leczeniu gliklazydem (poziom wyjściowy vs. 5 tygodni: gliklazyd 10,0 &plusmn; 0,9 vs. 7,8 &plusmn; 0,6 mmol/l; placebo 10,0 &plusmn; 0,8 vs. 11,0 &plusmn; 0,9 mmol/l, p = 0,001). Stężenia wydzielanej insuliny zwiększyły się (wyjściowe vs. jednorazowe podanie: gliklazyd 43,0 &plusmn; 12,0 vs. 61,0 &plusmn;17,0 pmol/l/puls; placebo 36,1 &plusmn; 8,4 vs. 30,3 &plusmn; 7,4 pmol/l/puls, p = 0,047; wzrost 5-tygodniowy: gliklazyd vs. placebo 49,7 &plusmn; 13,3 vs. 37,1 &plusmn; 9,5 pmol/l/puls, p < 0,05) z podobnym wzrostem amplitudy wydzielania. Podstawowe (niepulsacyjne) wydzielanie insuliny również było podwyższone (wyjściowo vs. jednorazowe podanie: gliklazyd 8,5 &plusmn; 2,2 vs. 16,7 &plusmn; 4,3 pmol/l/puls; placebo 5,9 &plusmn; 0,9 vs. 7,2 &plusmn; 0,9 pmol/l/puls, p = 0,03; wzrost 5-tygodniowy: gliklazyd vs. placebo 12,2 &plusmn; 2,5 vs. 9,4 &plusmn; 2,1 pmol/l/puls, p = 0,016). Częstotliwość i regularność pulsów wydzielania insuliny nie zmieniły się istotnie po zastosowaniu terapii. Zaobserwowano jednak poprawę regularności pulsów po jednorazowym podaniu leku przy badaniu poszczególnych chorych, co oznaczano metodą ApEn, oraz zmniejszenie glikemii na czczo w czasie krótkoterminowego, 5-tygodniowego leczenia gliklazydem (r = 0,74, p = 0,014; r = 0,77, p = 0,009, odpowiednio dla szczegółowej i ogólnej ApEn). Podsumowując, należy stwierdzić, że pochodna sulfonylomocznika &#8212; gliklazyd &#8212; zwiększa wydzielanie insuliny, nasilając zarówno pulsacyjną, jak i podstawową sekrecję insuliny bez wpływu na częstotliwość i regularność pulsów. Dane uzyskane w badaniu sugerują, że może istnieć związek między krótkoterminową poprawą glikemii i poprawą regularności procesu wydzielania insuliny in vivo.The high-frequency oscillatory pattern of insulin release is disturbed in type 2 diabetes. Although sulfonylurea drugs are widely used for the treatment of this disease, their effect on insulin release patterns is not well established. The aim of the present study was to assess the impact of acute treatment and 5 weeks of sulfonylurea (gliclazide) treatment on insulin secretory dynamics in type 2 diabetic patients. To this end, 10 patients with type 2 diabetes (age 53 &plusmn; 2 years, BMI 27.5 &plusmn; 1.1 kg/m2, fasting plasma glucose 9.8 &plusmn; 0.8 mmol/l, HbA1c 7.5 &plusmn; 0.3%) were studied in a double-blind placebo-controlled prospective crossover design. Patients received 40&#8211;80 mg gliclazide/placebo twice daily for 5 weeks with a 6-week washout period intervening. Insulin pulsatility was assessed by 1-min interval blood sampling for 75 min 1) under baseline conditions (baseline), 2) 3 h after the first dose (80 mg) of gliclazide (acute) with the plasma glucose concentration clamped at the baseline value, 3) after 5 weeks of treatment (5 weeks), and 4) after 5 weeks of treatment with the plasma glucose concentration clamped during the sampling at the value of the baseline assessment (5 weeks-elevated). Serum insulin concentration time series were analyzed by deconvolution, approximate entropy (ApEn), and spectral and autocorrelation methods to quantitate pulsatility and regularity. The P values given are gliclazide versus placebo; results are means &plusmn; SE. Fasting plasma glucose was reduced after gliclazide treatment (baseline vs. 5 weeks: gliclazide, 10.0 &plusmn; 0.9 vs. 7.8 &plusmn; 0.6 mmol/l; placebo, 10.0 &plusmn; 0.8 vs. 11.0 &plusmn; 0.9 mmol/l, P = 0.001). Insulin secretory burst mass was increased (baseline vs. acute: gliclazide, 43.0 &plusmn; 12.0 vs. 61.0 &plusmn; 17.0 pmol × l-1 × pulse-1; placebo, 36.1 &plusmn; 8.4 vs. 30.3 &plusmn; 7.4 pmol × l-1 × pulse-1, P = 0.047; 5 weekselevated: gliclazide vs. placebo, 49.7 &plusmn; 13.3 vs. 37.1 &plusmn; 9.5 pmol × l-1 × pulse-1, P < 0.05) with a similar rise in burst amplitude. Basal (i.e., nonoscillatory) insulin secretion also increased (baseline vs. acute: gliclazide, 8.5 &plusmn; 2.2 vs. 16.7 &plusmn; 4.3 pmol × l-1 x pulse&#8211;1; placebo, 5.9 &plusmn; 0.9 vs. 7.2 &plusmn; &plusmn; 0.9 pmol × l-1 × pulse-1, P = 0.03; 5 weeks-elevated: gliclazide vs. placebo, 12.2 &plusmn; 2.5 vs. 9.4 &plusmn; 2.1 pmol × l-1 × pulse-1, P = 0.016). The frequency and regularity of insulin pulses were not modified significantly by the antidiabetic therapy. There was, however, a correlation between individual values for the acute improvement of regularity, as measured by ApEn, and the decrease in fasting plasma glucose during short-term (5-week) gliclazide treatment (r = 0.74, P = 0.014, and r = 0.77, P = 0.009, for fine and coarse ApEn, respectively). In conclusion, the sulfonylurea agent gliclazide augments insulin secretion by concurrently increasing pulse mass and basal insulin secretion without changing secretory burst frequency or regularity. The data suggest a possible relationship between the improvement in short-term glycemic control and the acute improvement of regularity of the in vivo insulin release process

One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivate liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and &#945;- and &#946;-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes

Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1) może być bardzo skuteczny w leczeniu cukrzycy typu 2. Autorzy badali wpływ krótkiego (1 tydzień) stosowania pochodnej GLP-1, liraglutydu (NN2211), na 24-godzinny profil glikemii i stężenia krążących wolnych kwasów tłuszczowych, wydzielanie hormonów przez komórki wysp trzustkowych oraz na opróżnianie żołądka podczas posiłków (z użyciem acetaminofenu). Ponadto, oceniali endogenne uwalnianie glukozy na czczo oraz glukoneogenezę (odpowiednio wlew 3-3H-glukozy i wypicie 2H2O), a następnie zbadali funkcję komórek wysp trzustkowych, stosując homeostatyczny model oceny oraz 1. i 2. fazę wydzielania insuliny z użyciem klamry hiperglikemicznej (stężenie glukozy w osoczu wynosiło ok. 16 mmol/l). Na szczycie hiperglikemii wykonano test stymulacji argininą. W badaniu przeprowadzonym jako podwójnie ślepa próba w układzie naprzemiennym z grupą kontrolną placebo wzięło udział 13 chorych na cukrzycę typu 2. Liraglutyd podawano podskórnie raz na dobę (6 &micro;g/kg). Stosowanie leku spowodowało istotne zmniejszenie 24-godzinnego pola pod krzywą dla glukozy (p = 0,01) i glukagonu (p = 0,04), natomiast pole pod krzywą dla krążących wolnych kwasów tłuszczowych nie uległo zmianie. Dobowe wydzielanie insuliny oceniane na podstawie dekonwolucji stężeń C-peptydu w osoczu nie zmieniło się, co wskazuje na jego względny wzrost. Liraglutyd w zastosowanej dawce nie wpłynął na opróżnianie żołądka. Uwalnianie endogennej glukozy na czczo zmniejszyło się (p = 0,04) na skutek zahamowania glikogenolizy (p = 0,01), natomiast nasilenie glukoneogenezy nie uległo zmianie. Pierwsza faza wydzielania insuliny oraz reakcja na argininę w warunkach hiperglikemii wyraźnie się nasiliły (p < 0,001), a współczynnik proinsulina/insulina się zmniejszył (p = 0,001). Wskaźnik podatności (disposition index) (maksymalne stężenie insuliny po dożylnym podaniu bolusa glukozy pomnożone przez insulinowrażliwość obliczoną za pomocą modelu homeostatycznego) niemal podwoił się w czasie leczenia liraglutydem (p < 0,01). W okresie stosowania leku zaobserwowano również zmniejszone wydzielanie glukagonu, zarówno pod wpływem samej hiperglikemii, jak i po podaniu argininy (p < 0,01; p = 0,01). Stosowanie liraglutydu raz na dobę przez 1 tydzień u chorych na cukrzycę typu 2 poprawia 24-godzinną kontrolę glikemii (również po posiłkach i w nocy). Lek ten działa na zasadzie kilku różnych mechanizmów, między innymi poprawia czynność komórek wysp trzustkowych. W badaniu zwrócono uwagę na GLP-1 i jego pochodne jako nowe i obiecujące leki w terapii cukrzycy typu 2.Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is potentially a very attractive agent for treating type 2 diabetes. We explored the effect of short-term (1 week) treatment with a GLP-1 derivative, liraglutide (NN2211), on 24-h dynamics in glycemia and circulating free fatty acids, islet cell hormone profiles, and gastric emptying during meals using acetaminophen. Furthermore, fasting endogenous glucose release and gluconeogenesis (3-3Hglucose infusion and 2H2O ingestion, respectively) were determined, and aspects of pancreatic islet cell function were elucidated on the subsequent day using homeostasis model assessment and first- and second-phase insulin response during a hyperglycemic clamp (plasma glucose ~16 mmol/l), and, finally, on top of hyperglycemia, an arginine stimulation test was performed. For accomplishing this, 13 patients with type 2 diabetes were examined in a double-blind, placebo-controlled crossover design. Liraglutide (6 &#956;g/kg) was administered subcutaneously once daily. Liraglutide significantly reduced the 24-h area under the curve for glucose (P = 0.01) and glucagon (P = 0.04), whereas the area under the curve for circulating free fatty acids was unaltered. Twenty-four-hour insulin secretion rates as assessed by deconvolution of serum C-peptide concentrations were unchanged, indicating a relative increase. Gastric emptying was not influenced at the dose of liraglutide used. Fasting endogenous glucose release was decreased (P = 0.04) as a result of a reduced glycogenolysis (P = 0.01), whereas gluconeogenesis was unaltered. First-phase insulin response and the insulin response to an arginine stimulation test with the presence of hyperglycemia were markedly increased (P < 0.001), whereas the proinsulin/insulin ratio fell (P = 0.001). The disposition index (peak insulin concentration after intravenous bolus of glucose multiplied by insulin sensitivity as assessed by homeostasis model assessment) almost doubled during liraglutide treatment (P < 0.01). Both during hyperglycemia per se and after arginine exposure, the glucagon responses were reduced during liraglutide administration (P < 0.01 and P = 0.01). Thus, 1 week&#8217;s treatment with a single daily dose of the GLP-1 derivative liraglutide, operating through several different mechanisms including an ameliorated pancreatic islet cell function in individuals with type 2 diabetes, improves glycemic control throughout 24 h of daily living, i.e., prandial and nocturnal periods. This study further emphasizes GLP-1 and its derivatives as a promising novel concept for treatment of type 2 diabetes

Delayed β-cell response and glucose intolerance in young women with Turner syndrome

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>To investigate glucose homeostasis in detail in Turner syndrome (TS), where impaired glucose tolerance (IGT) and type 2 diabetes are frequent.</p> <p>Methods</p> <p>Cross sectional study of women with Turner syndrome (TS)(n = 13) and age and body mass index matched controls (C) (n = 13), evaluated by glucose tolerance (oral and intravenous glucose tolerance test (OGTT and IVGTT)), insulin sensitivity (hyperinsulinemic, euglycemic clamp), beta-cell function (hyperglycaemic clamp, arginine and GLP-1 stimulation) and insulin pulsatility.</p> <p>Results</p> <p>Fasting glucose and insulin levels were similar. Higher glucose responses was seen in TS during OGTT and IVGTT, persisting after correction for body weight or muscle mass, while insulin responses were similar in TS and C, despite the higher glucose level in TS, leading to an insufficient increase in insulin response during dynamic testing. Insulin sensitivity was comparable in the two groups (TS vs. control: 8.6 ± 1.8 vs. 8.9 ± 1.8 mg/kg*30 min; p = 0.6), and the insulin responses to dynamic β-cell function tests were similar. Insulin secretion patterns examined by deconvolution analysis, approximate entropy, spectral analysis and autocorrelation analysis were similar. In addition we found low IGF-I, higher levels of cortisol and norepinephrine and an increased waist-hip ratio in TS.</p> <p>Conclusions</p> <p>Young normal weight TS women show significant glucose intolerance in spite of normal insulin secretion during hyperglycaemic clamping and normal insulin sensitivity. We recommend regularly testing for diabetes in TS.</p> <p>Trial Registration</p> <p>Registered with <url>http://clinicaltrials.com</url>, ID nr: <a href="http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00419107">NCT00419107</a></p

Comparison of treatment with insulin degludec and glargine U100 in patients with type 1 diabetes prone to nocturnal severe hypoglycaemia:The HypoDeg randomized, controlled, open-label, crossover trial

AIM: To investigate whether the long‐acting insulin analogue insulin degludec compared with insulin glargine U100 reduces the risk of nocturnal symptomatic hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes (T1D). METHODS: Adults with T1D and at least one episode of nocturnal severe hypoglycaemia during the last 2 years were included in a 2‐year prospective, randomized, open, multicentre, crossover trial. A total of 149 patients were randomized 1:1 to basal‐bolus therapy with insulin degludec and insulin aspart or insulin glargine U100 and insulin aspart. Each treatment period lasted 1 year and consisted of 3 months of run‐in or crossover followed by 9 months of maintenance. The primary endpoint was the number of blindly adjudicated nocturnal symptomatic hypoglycaemic episodes. Secondary endpoints included the occurrence of severe hypoglycaemia. We analysed all endpoints by intention‐to‐treat. RESULTS: Treatment with insulin degludec resulted in a 28% (95% CI: 9%‐43%; P = .02) relative rate reduction (RRR) of nocturnal symptomatic hypoglycaemia at level 1 (≤3.9 mmol/L), a 37% (95% CI: 16%‐53%; P = .002) RRR at level 2 (≤3.0 mmol/L), and a 35% (95% CI: 1%‐58%; P = .04) RRR in all‐day severe hypoglycaemia compared with insulin glargine U100. CONCLUSIONS: Patients with T1D prone to nocturnal severe hypoglycaemia have lower rates of nocturnal symptomatic hypoglycaemia and all‐day severe hypoglycaemia with insulin degludec compared with insulin glargine U100

Design and baseline characteristics of the finerenone in reducing cardiovascular mortality and morbidity in diabetic kidney disease trial

Background: Among people with diabetes, those with kidney disease have exceptionally high rates of cardiovascular (CV) morbidity and mortality and progression of their underlying kidney disease. Finerenone is a novel, nonsteroidal, selective mineralocorticoid receptor antagonist that has shown to reduce albuminuria in type 2 diabetes (T2D) patients with chronic kidney disease (CKD) while revealing only a low risk of hyperkalemia. However, the effect of finerenone on CV and renal outcomes has not yet been investigated in long-term trials. Patients and Methods: The Finerenone in Reducing CV Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD) trial aims to assess the efficacy and safety of finerenone compared to placebo at reducing clinically important CV and renal outcomes in T2D patients with CKD. FIGARO-DKD is a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, event-driven trial running in 47 countries with an expected duration of approximately 6 years. FIGARO-DKD randomized 7,437 patients with an estimated glomerular filtration rate >= 25 mL/min/1.73 m(2) and albuminuria (urinary albumin-to-creatinine ratio >= 30 to <= 5,000 mg/g). The study has at least 90% power to detect a 20% reduction in the risk of the primary outcome (overall two-sided significance level alpha = 0.05), the composite of time to first occurrence of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure. Conclusions: FIGARO-DKD will determine whether an optimally treated cohort of T2D patients with CKD at high risk of CV and renal events will experience cardiorenal benefits with the addition of finerenone to their treatment regimen. Trial Registration: EudraCT number: 2015-000950-39; ClinicalTrials.gov identifier: NCT02545049